101° SIO, monotema: terapia intratimpanica delle patologie dell’orecchio interno

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Ettore Cassandro di Salerno ha introdotto il corso monotematico sulla terapia intratimpanica delle patologie dell’orecchio interno, nel primo giorno dei lavori del 101° Congresso Nazionale SIO. © C. P.

Il 101° Congresso Nazionale della SIO, Società Italiana di Otorinolaringoiatria e Chirurgia Cervico-Facciale, che si è tenuto a fine maggio a Catania, ha debuttato sul fronte scientifico con alcuni corsi monotematici: fra questi uno sulla terapia intratimpanica delle patologie dell’orecchio interno.

Ettore Cassandro al 101° congresso SIO di Catania. © C. P.

La presentazione è stata aperta dalla relazione di Ettore Cassandro, specialista dell’Università degli Studi di Salerno in forze all’Unità Operativa Complessa di Otorinolaringoiatria ad indirizzo otologico, audiologico e foniatrico dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria “San Giovanni di Dio e Ruggi D’Aragona”. Lo scopo del corso era «focalizzare il razionale di una terapia intratimpanica nelle patologie più frequenti che beneficino della stessa», definire modalità, dosi e tempi delle varie terapie, riportare i risultati della letteratura e tracciare le prospettive future.

Il ragionamento ha preso avvio dal fatto che molte patologie o condizioni incidono con un danno dell’orecchio interno: in particolare, «l’ipoacusia è la condizione comune di molti disordini dell’orecchio interno come la presbiacusia, l’ipoacusia improvvisa, le patologie genetiche, i traumi, l’esposizione a rumore, sostanze ototossiche, le patologie autoimmuni e la malattia di Menière». Le patologie che sono state considerate nei dettagli sono state la malattia di Menière, l’ipoacusia improvvisa, il tinnitus e la terapia otologica dell’autoimmunità.

Altre riflessioni hanno riguardato il dato che la terapia sistemica delle patologie dell’orecchio interno comporta alcuni problemi: primo fra tutti, l’«incertezza sulla quantità di farmaco penetrato nell’orecchio interno a causa della barriera emato-labirintica»; ma anche effetti sistemici collaterali. Potenziali svantaggi della terapia intratimpanica sono le «barriere anatomiche all’assorbimento attraverso la membrana della finestra rotonda», la perdita di farmaco dalla tuba di Eustachio e la farmacocinetica – o concentrazione – variabile o sconosciuta dei farmaci somministrati per questa via.

Infine, restano da considerare i metodi di terapia intratimpanica: l’iniezione transtimpanica o miringotomia, l’uso di Silverstein MicroWick, l’impianto di microcatetere, l’applicazione di idrogel e le nanoparticelle.

La terapia intratimpanica nella malattia di Menière

Disegno schematico della morfologia dell’orecchio. © Bernafon

Alfonso Scarpa è stato incaricato di affrontare questo argomento con particolare riferimento ai tipi di terapie intratimpaniche utilizzate per la patologia, ovvero il cortisone e la gentamicina, proponendo un confronto fra i due. Lo specialista ha introdotto la disamina con qualche breve riferimento storico relativo alla terapia intratimpanica: fu per il controllo delle vertigini che nel 1948 Fowler introdusse il concetto di «labirintectomia chimica», utilizzando iniezioni intramuscolari di streptomicina; l’iniezione intratimpanica di gentamicina arrivò nel 1957, per mano di Schuknecht; nel 1979, ulteriori ricerche di McCabe dimostravano alterazioni immunologiche nei pazienti menièrici, che presentavano elevati livelli di Ig circolanti, risposte autoimmuni al collagene di tipo II e anticorpi depositati nel sacco endolinfatico; gli steoidi per via intratimpanica, nella malattia di Menière, furono utilizzati per la prima volta da Sakata nel 1987; lo stesso, insieme ad Itoh, nel 1991 descrisse i risultati riportati in sessantuno pazienti, sottolineando che nessuno di loro aveva mostrato effetti collaterali.


Il cortisone

Tornando alla pratica clinica, la terapia intratimpanica di corticosteroidei – secondo Scarpa – viene eseguita per una serie di fattori: in primo luogo, il fallimento del trattamento medico; nel caso di un’ipotesi autoimmune; se si osservano alte concentrazioni nei fluidi dell’orecchio interno; in assenza di effetti sistemici; e nell’eventualità di rari danni locali. Per quanto riguarda il citato trattamento medico, esso consiste in una restrizione dietetica che comprende una dieta iposodica e iperidrica, abbinata a farmaci quali la betaistina e i diuretici; a questo proposito, tuttavia, l’autore nella presentazione ha riportato che «la Cochrane Review ha concluso che c’è insufficiente evidenza a supporto dell’efficacia della betaistina e dei diuretici nei pazienti affetti da malattia di Menière».

Dalla revisione della letteratura scientifica in materia, a proposito della terapia intratimpanica con corticosteroidi, Alfonso Scarpa ha considerato che «l’insulto cocleare dovuto all’idrope induce il rilascio di citochine proinfiammatorie e chemiochine e produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS)»; inoltre, «l’effetto sull’omeostasi Na/K-ATPase activity e il controllo sulle acquaporine».

La somministrazione avviene tramite iniezione o instillazione di soluzione di glucocorticoidi attraverso la membrana timpanica, l’assorbimento attraverso la membrana della finestra rotonda, il legamento anulare della finestra ovale e la piccola trabecola lacunare della parete ossea che riveste l’orecchio interno, per completare il passaggio nella perilinfa. Per quanto riguarda la farmacocinetica, il relatore ne ha sottolineato la variabilità dovuta a diversi fattori: in relazione al passaggio attraverso la membrana della finestra rotonda, la letteratura cita il gradiente di concentrazione, il peso molecolare, la carica elettrica e lo spessore della membrana stessa; tra la base e l’apice della coclea, è stata osservata una differenza di concentrazione del farmaco fino a mille volte; inoltre va considerata la variabilità interindividuale, fino a oltre dieci volte dovuta ad una differente permeabilità della finestra rotonda.

Ma quando praticare questa terapia? Gli specialisti riportano gli stadi 1, 2 e 3 (Shea), la fase acuta e quella intercritica, le forme bilaterali, le forme monolaterali con il secondo orecchio ipoacusico e quelle monolaterali con netta sintomatologia uditiva. «Controindicazioni si osservano nei processi flogistici all’orecchio esterno o medio», aggiunge Scarpa.

I risultati attesi sono la riduzione del numero e della severità degli attacchi di vertigine, il miglioramento dell’ipoacusia e/o degli acufeni, un sollievo nella sintomatologia cronica come i disturbi dell’equilibrio e la prevenzione della progressione della malattia. Per quanto riguarda la somministrazione, è possibile effettuare un’iniezione singola o ripetuta, un’applicazione continua o discontinua del farmaco attraverso un sistema a pompa parzialmente o totalmente impiantato, oppure l’applicazione attraverso timpanostomia di tampone imbevuto di corticosteroide sulla finestra rotonda. I cortisonici utilizzati sono il desametasone, il metilprednisolone, il prednisone e l’idrocortisone.

Il capitolo delle complicanze ha richiesto un’accurata revisione della letteratura: la perforazione della membrana timpanica è risultata rara in caso di iniezioni intratimpaniche multiple, più frequente con l’utilizzo di tubi di drenaggio, mentre è stata osservata anche una perforazione dose-dipendente di desametasone 24 mg/ml contro 4 mg/ml; questo tipo di terapia, inoltre, influisce negativamente sulla concentrazione di fattori di crescita come il keratinocyte growth factor, il basic fibroblast growth factor e il transforming growth factor alpha, ed inibisce la produzione di collagene VII; un caso su ventiquattro di otite media è riportato da Sennaroglu.


La revisione sulla terapia intratimpanica corticosteroidea nella malattia di Menière, effettuata fra aprile 2010 e gennaio 2011, ha comportato la valutazione di duecentotrentacinque articoli. Questi i risultati: un miglioramento statisticamente significativo delle vertigini – pari a 82% – rispetto al placebo, 57%; la perfusione di 4 mg/ml di desametasone nell’orecchio interno è stata eseguita per un’ora al giorno per cinque giorni; dopo due anni, è stato registrato un miglioramento statisticamente significativo per la sensazione uditiva soggettiva – 35% contro 10% – ma senza una conferma all’esame audiometrico tonale e vocale; un miglioramento è stato riscontrato anche per il tinnitus e l’ovattamento auricolare, 48,1% contro 20%.

La gentamicina

Passando poi ad esaminare l’iniezione intratimpanica di gentamicina, dopo il primo tentativo del 1957 essa sostituì la streptomicina di Schuknecht, al fine di ridurre il rischio di ipoacusia. Il razionale di questo trattamento descrive il meccanismo di danneggiare o distruggere il labirinto malato per controllare gli episodi vertiginosi con tossicità selettiva per le cellule ciliate di tipo II, con un’azione reversibile sui canali ionici calcio-dipendente e un’azione irreversibile alterando la membrana plasmatica. Si pratica in caso di malattia di Menière intrattabile con terapia medica, negli stadi 2 e 3 (Shea), nella fase intercritica, nella forma unilaterale e nel caso di un orecchio controlaterale normoudibile. I risultati attesi sono il controllo delle crisi vertiginose per numero e severità degli attacchi, il miglioramento della percezione degli acufeni e il cambiamento della pienezza auricolare.

A proposito della metodologia di somministrazione, esistono diverse varianti: multiple somministrazioni giornaliere; somministrazioni settimanali, in genere una alla settimana per quattro volte; la tecnica low-dose con una o due iniezioni iniziali, a cui ne segue una terza in caso di ricorrenza della vertigine; rilascio continuo, mediante microcatetere o tampone imbevuto di gentamicina lasciato sulla finestra rotonda; e la tecnica titration, in cui vengono praticate somministrazioni giornaliere o settimanali fino all’insorgenza o al cambiamento dei sintomi vestibolari, o ad un abbassamento della soglia uditiva.

I risultati a confronto fra il dosaggio fisso e la tecnica titration mostrano che protocolli del primo tipo (87,5%) rispetto al secondo (88,2%) non presentaano una differenza significativa per il controllo delle vertigini; lo stesso accade per il deterioramento della funzione uditiva, con un dato pari a 0,9-8,5 dB per il dosaggio fisso e 1,0-6,0 dB per la tecnica titration; una differenza significativa si ottiene sul miglioramento dell’acufene, invece, dove la tecnica titration risulta più efficace per il 43,5%, rispetto al 15,5% del dosaggio fisso; risultati simili si ritrovano per la fullness auricolare (38,5% contro 31,1%).

Le complicanze osservate sono la perdita uditiva nell’orecchio trattato e l’atassia: «L’ototossicità è un potenziale effetto indesiderato ed il rischio di ipoacusia – ha spiegato il relatore, citando i lavori pubblicati – aumenta in proporzione alla concentrazione, al volume e al tempo di somministrazione. Diversi studi hanno dimostrato la correlazione tra mutazioni genetiche ed ototossicità da aminoglicosidi, la mutazione A 1555 G nel RNA ribosomiale mitocondriale 12S».

L’esterno del complesso fieristico “Le ciminiere” di Catania, che ha ospitato il 101° congresso SIO. © C. P.

Cortisone contro gentamicina

Studi del 2013 hanno indagato gli effetti rispettivi dei due trattamenti nella malattia di Menière, al fine di individuare il migliore. Gabra e Saliba hanno valutato ottantanove pazienti, di cui quarantasette curati con metilprednisolone (62,5 mg/ml) e quarantadue con gentamicina (26,7 mg/ml), con un’iniezione a settimana per tre volte, e follow-up da zero a sei mesi e da sei a dodici: i risultati sono stati verificati sul controllo delle vertigini, sul tinnitus, sulla pienezza auricolare e sull’audiometria tonale e vocale. Casani e altri hanno esaminato trentadue pazienti trattati con gentamicina (26,7 mg/ml per due iniezioni al massimo) e ventotto con desametasone (4 mg/ml, un’iniezione ogni tre giorni per tre volte), con un follow-up a due anni: una percentuale pari a 81,3% ha ottenuto un controllo completo con la somministrazione di gentamicina, appena il 42,9% con il desametasone; nessuna differenza statisticamente significativa, fra i due gruppi, per quanto riguarda la perdita uditiva.


Alfonso Scarpa ha poi riportato l’esperienza del gruppo clinico di cui fa parte, citando la casistica dell’ospedale di Salerno “San Giovanni di Dio e Ruggi D’Aragona” dal 2010 al 2013: diciotto pazienti sono stati trattati con iniezione di desametasone (4 mg/ml, una seduta ogni tre giorni per quattro volte), venti con gentamicina (solfato 26,7 mg/ml tamponata, da una a quattro sedute a settimana fino alla scomparsa delle vertigini o del disequilibrio o fino alla comparsa dell’ipoacusia). Le indicazioni del trattamento con desametasone rispetto alla gentamicina sono riferibili ad un udito del paziente che presenti un orecchio patologico e controlaterale, all’intensità e alla frequenza delle crisi vertiginose, alle forme bilaterali e ad un counseling con il paziente stesso. I risultati dell’ospedale universitario di Salerno, con follow-up a due anni, riguardano le crisi vertiginose, il tinnitus (THI), la fullness (ASI) e l’ipoacusia (PTA): l’assenza di crisi vertiginose ha interessato una percentuale pari a 88,8% dei pazienti trattati con gentamicina e il 52% di quelli con desametasone; per il tinnitus, rispettivamente 64% e 45%; fullness, 55,5% e 45%; ipoacusia, 27,7% e 35%.

Trattamento intratimpanico per ipoacusia improvvisa e tinnitus

Un momento della visita audiologica. © Jpc Prod – Fotolia

Questa seconda parte del corso è stata affidata all’Università degli Studi “Magna Græcia” di Catanzaro: ha relazionato Giuseppe Chiarella, titolare di cattedra e direttore del Centro Regionale di Riferimento per gli Impianti Cocleari e le Patologie ORL dell’Unità Operativa di Audiologia e Foniatria.

L’ipoacusia improvvisa

Per ipoacusia improvvisa di intende la «perdita di almeno 30 dB in tre frequenze consecutive, insorta in meno di settantadue ore»: se ne registrano da cinque a venti casi su centomila, ogni anno; i pazienti affetti, di entrambi i sessi, hanno un’età compresa fra quarantatré e cinquantatré anni; dal 28% al 57% i pazienti associano sintomi vestibolari ed è stata effettuata una diagnosi di esclusione. L’autore, comunque, avverte che la definizione non deve essere considerata rigidamente, poiché si basa sugli strumenti diagnostici e le conoscenze attuali. In ogni caso, la gestione dell’ipoacusia improvvisa è complessa e molto discussa, dal punto di vista eziopatologico e terapeutico: i test diagnostici spesso non consentono una diagnosi eziologica (88% dei casi) ed è stata ipotizzata una modalità comune di danno finale anche per differenti eziologie; nessun protocollo terapeutico è stato accettato come superiore agli altri e si registra un’alta prevalenza di risoluzioni spontanee (fino al 65%).

Dai risultati di Wilson e altri (1980), il trattamento steroideo per via sistemica costituisce la scelta più diffusa e, comunque, l’attuale standard terapeutico. «Ciò indipendentemente dal consenso sull’efficacia, messo in discussione anche recentemente», aggiunge Chiarella. La riflessione su quale sia la terapia migliore, dunque, è tutt’altro che sterile.


Perché tanto interesse su questa procedura?, si è chiesto il relatore. E le risposte che ha fornito considerano il fatto che la patologia in oggetto è una delle poche ipoacusie sensoriali reversibili, che si tratta di un problema di tutti gli specialisti e non soltanto delle strutture di livello superiore, e che non va sottovalutato il fattore tempo: insomma, a suo parere è una vera emergenza otologica.

Nonostante l’interesse per gli steroidi intratimpanici arrivi da lontano, una loro ampia applicazione è recente: necessitano di adeguata concentrazione perilinfatica, l’orecchio interno interessa una circolazione terminale e una barriera ematolabirintica, la via sistemica richiede dosi importanti, è maggiore il rischio di effetti collaterali e la via intratimpanica consente un’alta concentrazione del farmaco al tessuto-target con minima esposizione sistemica, escludendo gli effetti collaterali o le controindicazioni della somministrazione orale o endovenosa. La finestra rotonda è una porta verso l’orecchio interno, ma anche in questo caso le differenze sono all’ordine del giorno: la membrana si presenta di spessore e superficie ampiamente variabili, fino al 32% di pazienti mostra un’ostruzione della nicchia per falsa membrana o per tappi fibrosi o grasso, il gradiente intracocleare nel giro basale/apice comporta una differenza di concentrazione che nell’animale arriva a mille volte e nell’uomo si può ricostruire a 100:1.

Tra i vantaggi della terapia intratimpanica steroidea si annoverano la procedura ambulatoriale, la somministrazione facile e immediata successiva alla diagnosi, il fatto che è quasi indolore, si può utilizzare in pazienti in cui il trattamento sistemico è controindicato (in caso di patologia gastrica, ipertensione, diabete, soggetti immunodepressi) o che lo rifiutano, il farmaco va ad agire direttamente sull’orecchio affetto in alte dosi e rari sono gli effetti collaterali o le controindicazioni. Gli svantaggi sono invece la perforazione timpanica, il dolore, l’otite media, la vertigine, l’ipoacusia e il pneumolabirinto.

Per quanto riguarda i protocolli clinici, gli steroidi intratimpanici possono costituire una terapia di salvataggio dopo l’insuccesso della terapia steroidea sistemica, che è più comune; ma anche una terapia iniziale senza terapia sistemica, meno frequentemente; oppure una terapia associata alla somministrazione steroidea sistemica. Nel primo caso, in letteratura mancano dati di alta qualità, tuttavia in quasi tutti gli studi si nota un trend migliorativo di 10-15 dB rispetto alla terapia orale, ed anche l’esperienza dell’Università “Magna Græcia” è simile; la terapia sistemica precedente sembra avere un effetto protettivo per l’orecchio; difficile, comunque, dire quanto il protocollo sia clinicamente significativo. Nel secondo caso, i risultati sono paragonabili alla terapia sistemica e alla combinata: mostrano un trend migliorativo rispetto alla terapia sistemica e buoni risultati nelle ipoacusie moderate rispetto ai placebo. Infine, la terapia associata mostra miglioramenti significativi rispetto alla sola sistemica. La prima considerazione che ne deriva non può trascurare le numerose variabili: il farmaco, la dose, la somministrazione; l’eventuale terapia sistemica aggiuntiva; il trattamento del gruppo di controllo; il criterio di definizione del miglioramento. Questa terapia, pertanto, richiede una maggiore qualità e una standardizzazione, come sottolinea il relatore.

Per concludere, Chiarella ribadisce che la via intratimpanica garantisce risultati non inferiori alla terapia sistemica, come terapia sia di salvataggio sia iniziale; miglioramenti significativi sono riscontrabili nell’associazione dei trattamenti; «è una scelta possibile ed opportuna anche in considerazione del carattere empirico della terapia per l’ipoacusia improvvisa, soprattutto per i pazienti in cui l’uso di steroidi sistemici sia controindicato»; attenzione tuttavia alle linee-guida locali e all’uso off-label, rimarca lo specialista.

Alcuni dettagli sulla somministrazione: il capo va ruotato di 45° verso l’orecchio sano e la posizione va mantenuta da venti a trenta minuti senza deglutire, sbadigliare, starnutire o parlare; si procede alla pulizia del condotto uditivo esterno, si somministra l’anestesia ripulendo il condotto prima dell’iniezione; si utilizza una siringa da 1 ml, con ago da spinale; l’iniezione va eseguita sul quadrante postero-inferiore, con una quantità di farmaco compresa fra meno di 0,3 e 1 ml, secondo gli studi pubblicati, considerando che una certa flessibilità è giustificata dalla variabilità del volume dell’orecchio medio. Per quanto riguarda i metodi, «rimane aperta la discussione sui protocolli e sui dispositivi che possano migliorare la somministrazione», aggiunge l’autore, elencando i già noti: iniezione transtimpanica con ago o miringotomia, con o senza tubo; Silverstein MicroWick; microcatetere alla finestra rotonda; idrogel o polimeri biodegradabili; nanoparticelle; via tuba uditiva con guida endoscopica.


Il tinnitus

L’acufene è uno dei disturbi audiologici più fastidiosi. © Snaptitude – Fotolia

Un altro disturbo audiologico trattato con terapia intratimpanica è l’acufene. Anzi, «il primo tentativo di terapia intratimpanica riguarda proprio il tinnitus: Barnard Trowbridge, University of Kansas School of Medicine, iniziò ad utilizzare la via intratimpanica per il tinnitus negli anni 1940», precisa Chiarella. Il trattamento prevedeva la somministrazione di morfina cloridrato, analgesico e vasoattivo, per via intratimpanica, nella misura di 0,25 ml al 5% ogni quattro giorni; il razionale era l’associazione otalgia/tinnitus, che suggeriva un’infiammazione del plesso timpanico che, in questo modo, veniva trattata. Su venti pazienti, undici ebbero una remissione completa, sette parziale e due nessun risultato; non era previsto un controllo, i risultati non furono replicati. In precedenza (1937) erano stati osservati risultati temporanei con procaina, dibucaina o chinino con urtano per via intravenosa. Negli anni 1970 Sakata tornò sugli anestetici, scegliendo la via intratimpanica con lidocaina e desametasone e riscontrando miglioramenti in quarantotto pazienti su cinquantotto. Nel 1992, Coles e altri riportarono assenza di benefici con desametasone intratimpanico ma importanti effetti collaterali come la vertigine violenta con lidocaina intratimpanica. Infatti l’utilizzo di quest’ultima venne abbandonato, sia per quegli inaccettabili effetti collaterali sia per l’efficacia transitoria. Dagli anni 1990, l’attenzione della ricerca per la terapia intratimpanica del tinnitus si è spostata sui glucocorticoidi: diversi studi sembrano mostrare una riduzione degli acufeni, ma si tratta di dati da valutare con cautela poiché retroattivi e privi di controlli; inoltre, in molti casi si tratta di acufene associato a malattia di Menière o ipoacusia improvvisa; «studi randomizzati e prospettici propongono non pochi dubbi sull’efficacia del trattamento con steroidi nel tinnitus e comunque confermano come l’effetto svanisca nel tempo», aggiunge Chiarella. Una revisione della letteratura al 2013 mostra gli effetti collaterali importanti della vertigine per la lidocaina, dolore per il metilprednisolone, mentre è meglio tollerato il desametasone.

La terapia intratimpanica per curare il tinnitus, dunque, evidenzia alcune importanti considerazioni: innanzitutto, l’eziologia multiforme; la fisiopatologia poco conosciuta; la necessità o meno di riservare il trattamento alle sole forme acute. «I risultati ottenuti possono solo suggerirci che è possibile modulare farmacologicamente il tinnitus, ma la terapia medica è ancora un argomento che riguarda il futuro», conclude lo specialista di Catanzaro. E, a proposito del futuro che è già dietro l’angolo, vale la pena immaginare le ricadute sul trattamento delle patologie dell’orecchio interno che avranno le conquiste emergenti in biologia: come la RNA interference (RNAi), che comporta una manipolazione genetica a livello molecolare, con inattivazione di mRNA aberrante da parte di small interfering RNA, e quindi la prevenzione o la riduzione del danno; e la terapia staminale, con iniezione intracocleare di cellule staminali di origine esogena o endogena.

C. P.

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